3-孟德尔随机化

虽然说这个方法叫做”孟德尔随机化“，也确实因为这个名字困惑了我一段时间，但实际上，它相比起我们所熟知的孟德尔的遗传规律，其主要作用还是在于相关与因果推断上。

我们姑且可以将孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）理解为工具变量在流行病学与生物医学上的推广。

为什么叫孟德尔随机化呢？因为我们选择的基因变异，遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传定律，通过测量遗传变异与暴露因素、遗传变异与疾病结局之间的关联，进而推断暴露因素与疾病结局之间的关联。

遗传变异作为工具变量有以下优点：

孟德尔随机在实验设计上也是和随机对照试验高度相似的。

在随机对照实验上，我们通过随机、盲法、对照试验，保证组间的可比性，以消除不同个体差异的干扰；而在孟德尔随机化中我们认为等位基因的分配就是一个天然的随机过程，所以如果我们找到了影响暴露的等位基因，此时我们选择不同基因型的个体进行比较就可以直接得到暴露所造成的效果。

那么我们为什么不直接使用随机对照试验，而“多此一举”的进行孟德尔随机化呢？

个人理解主要还是受限于人类医学伦理和诸多试验设计的局限。如果想要研究某药对治疗某病的效果，我们确实可以让治疗组与安慰剂组对比；但如果是酒精对心血管疾病影响，我们不可能强迫让试验人群酗酒，并查看其心血管疾病影响。

然而，我们却可以找到和酒精代谢高度相关的基因ALDH2，查看该突变结果；在人群中，我仅需要根据ALDH2 的突变类型将他们进行分组，研究二者的结果（心血管疾病发生）即可。

ps：这里我自己理解上还是有一些问题。

除了上述提到的SNP突变外，其他突变类型如INDEL（插入、缺失），或是CNV（拷贝数变异）等其他类型的变异，理论上都可以作为工具变量，应用于孟德尔随机化上。

建立遗传工具变量的方法一般包括两种。

选择与目标暴露因素有直接强关联（robust）的遗传变异，如与血清CRP水平直接相关的CRP基因变异（SNPs），与酒精代谢直接相关的乙醇脱氢酶1b（ADH1B）基因变异，与白介素6受体水平相关的IL6R基因变异等；
从全基因组关联研究（genomic wide association study，GWAS）数据库获得遗传工具变量。目前全球GWAS研究目录显示（http://www.ebi.ac.uk/gwas/）超过1万条有潜在功能学意义的SNP，其中许多的SNPs与相应表型有唯一关联，可以从中筛选合适的工具变量。我们可以结合多个SNP 作为工具变量。

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